Муковисцидоз (кистозный фиброз) у детей — наследственное заболевание, которое характеризуется нарушением функций экзокринных желез, органов и систем. Патологический процесс заключается в выделении органами густой слизи. Болезнь имеет несколько форм, из которых самой распространенной является легочная форма. Недуг отличается тяжелым течением и серьезными осложнениями, а пациенты вынуждены на протяжении жизни бороться с его проявлениями.

1
Этиология и патогенез

В 1989 году был выявлен ген, контролирующий строение и работу белка, под названием "трансмембранный регулятор гена муковисцидоза" (МВТР). Он располагается в мембране эпителиальных клеток выводных протоков желез внешней секреции — слюнных, потовых, бронхиальных, урогенитальных, кишечника и поджелудочной железы - и участвует в регуляции движения электролитов (особенно хлора) между клетками и межклеточным содержимым. Изменение гена приводит к нарушению транспорта и секреции ионов хлора. Результатом этого процесса является снижение уровня воды в секрете желез и увеличение их вязкости. На сегодняшний день выявлено прочти 2 тысячи мутаций МВТР.

Принцип наследования заболевания

Патогенез заключается в различных нарушениях работы внутренних органов, которые описаны в таблице:

Органы и системыПатология
Легкие
  • нарушение проводимости бронхов;
  • снижение устойчивости к инфекциям;
  • заселение дыхательных путей патологическими микроорганизмами (особенно Pseudomonas aeruginosa — синегнойной палочкой);
  • хронические процессы в дыхательных путях воспалительного характера;
  • бронхоэктазы — патологическое расширение бронхов;
  • деструкция (необратимое повреждение) паренхимы легких
Поджелудочная железа
  • закупорка протоков железы;
  • образование кист;
  • внутрисекреторная и внешнесекреторная недостаточность органа
Печень
  • холестаз — застой желчи;
  • холелитиаз — образование камней в желчном пузыре и желчевыводящих путях
Кишечник
  • повышение вязкости фекалий;
  • нарушение всасывания в тонком кишечнике
Мужская репродуктивна система
  • отсутствие сперматозоидов в эякуляте (азооспермия);
  • закупорка и заращение выносящих протоков яичек

В Российской Федерации частота возникновения муковисцидоза составляет 1 случай на 10 000. В мире этот показатель среди людей европеоидной расы варьируется: 1 на 600–17 000.

2
Классификация

На сегодняшний день клинически применяется разделение муковисцидоза на формы:

  1. 1. Легочную.
  2. 2. Кишечную.
  3. 3. Легочно-кишечную, или смешанную.
  4. 4. Сольтеряющую (синдром псевдо-Барттера).
  5. 5. Неонатальную гипертрипсиногенемию.
  6. 6. Атипичную.

Последней версией для Международной классификации болезней (МКБ-10) является следующая систематика:

  1. 1. Классический муковисцидоз с ферментативной недостаточностью поджелудочной железы.
  2. 2. Классический муковисцидоз без нарушения функций поджелудочной железы.
  3. 3. Изолированная обструктивная азооспермия.
  4. 4. Атипичный муковисцидоз.
  5. 5. Хронический панкреатит.
  6. 6. Распространенные бронхоэктазы.
  7. 7. Инфекционно-аллергический микоз дыхательных путей плесневыми грибками.
  8. 8. Диффузный панбронхиолит.
  9. 9. Неонатальная гипертрипсиногенемия.
  10. 10. Склерозирующий холангит.

Изучение болезни продолжается, поэтому в дальнейшем потребуется пересмотр этих классификаций.

3
Клиническая картина и осложнения

С раннего возраста проявляются симптомы бронхолегочной инфекции, а также рецидивирующие бронхиты. Общими признаками патологии являются:

  • кашель с густой гнойной мокротой, порой доводящий до рвоты;
  • свистящее дыхание;
  • одышка;
  • задержка прибавки веса;
  • обильный частый стул со зловонным запахом и примесью жира;
  • соленый привкус кожи;
  • деформация грудной клетки;
  • признаки хронического кислородного голодания — утолщение фаланг пальцев рук и ног (симптом «барабанных палочек ») и изменение формы ногтей в виде часовых стекол (палец Гиппократа);
  • увеличение живота в размерах («лягушачий» живот).

«Лягушачий» живот

В зависимости от возраста ребенка существуют определенные симптомы муковисцидоза.

Некоторые из них могут возникать у детей разных возрастных групп и описаны в таблице:

ВозрастСимптомы
Грудной
  • хронические/рецидивирующие признаки респираторных заболеваний (кашель, одышка);
  • хроническая/рецидивирующая пневмония;
  • задержка физического развития;
  • жидкий обильный стул с неприятным запахом и примесью масла;
  • выпадение прямой кишки;
  • длительная диарея;
  • продолжительная неонатальная желтуха;
  • соленая кожа;
  • вероятность обезвоживания и теплового удара в жаркую погоду;
  • хроническая гипоэлектролитемия;
  • отеки;
  • гипопротеинемия
Дошкольный
  • устойчивый кашель с гнойной мокротой или без него;
  • хроническая/рецидивирующая одышка неясной этиологии;
  • отставание в росте и наборе веса;
  • выпадение прямой кишки;
  • хроническая диарея;
  • насаждение одной части кишечника в другую с вероятностью развития кишечной непроходимости (инвагинация);
  • симптом «барабанных палочек »;
  • появление на коже кристаллов соли;
  • гипотоническая дегидратация — потеря жидкости, несвязанной с электролитами;
  • метаболический алкалоз;
  • гипоэлектролитемия;
  • увеличение печени в размере (гепатомегалия);
  • нарушение функции печени неясной этиологии
Школьный
  • респираторная симптоматика неясной этиологии;
  • присутствие в мокроте синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa);
  • хронический синусит — воспаление носовых пазух;
  • назальный полипоз — разрастание слизистой носа и носовых пазух;
  • патологическое расширение бронхов (бронхоэктазы);
  • симптом «барабанных палочек »;
  • затяжная диарея;
  • закупорка кишечника густой слизью или фекалиями;
  • выпадение прямой кишки;
  • гепатомегалия;
  • панкреатит — воспаление поджелудочной железы;
  • сахарный диабет в комбинации с респираторными симптомами;
  • диагностически невыявленные болезни печени
Подростковый
  • гнойная патология легких невыявленной природы;
  • панкреатит;
  • признаки цирроза печени;
  • симптом «барабанных палочек »;
  • сахарный диабет в комбинации с респираторными симптомами;
  • портальная гипертензия — повышение давления в воротной вене;
  • задержка полового развития;
  • закупорка кишечника густой слизью или фекалиями;
  • отставание в росте;
  • бесплодие и отсутствие сперматозоидов в эякуляте у лиц мужского пола;
  • снижение способности к деторождению у лиц женского пола

Симптом «барабанных палочек» и «часовых стекол» при муковисцидозе

Осложнения муковисцидоза:

  1. 1. Абсцессы — скопление гноя в тканях с образованием полости.
  2. 2. Ателектазы — невозможность или ограничение поступления воздуха в альвеолы.
  3. 3. Пневмоторакс — скопление воздуха между листками плевры.
  4. 4. Легочное сердце — увеличение отделов сердца с правой стороны.
  5. 5. Кровохаркание.
  6. 6. Выпадение прямой кишки.
  7. 7. Легочное или желудочное кровотечение.
  8. 8. Гайморит.
  9. 9. Цирроз печени.
  10. 10. Мекониальный илеус — закупорка тонкого кишечника густым меконием.
  11. 11. Отечный синдром.
  12. 12. Физическое недоразвитие.

Выпадение прямой кишки

4
Диагностика

Основными методами диагностики кистозного фиброза являются:

  1. 1. Лабораторный.
  2. 2. Инструментальный.
  3. 3. Дифференциальный.

Лабораторная диагностика включает исследования, описанные в таблице:

Название Цель и способ проведения
Скрининг новорожденных на муковисцидозОбследованию подвергаются все новорожденные. В России скрининг осуществляется в четыре этапа, из которых первые три считаются обязательными. На первом этапе оценивается содержание ИРТ (иммунореактивного трипсина) в высушенной крови. Ее берут у доношенных малышей на 3-и - 4-е сутки после рождения, у недоношенных - на 7-й – 8-й день. Второй этап включает проведение повторного исследования крови на ИРТ, если первый показал превышение нормы. Кровь на анализ берут через 21–28 дней после рождения. На третьем этапе, при втором положительном результате анализа на ИРТ, назначается потовая проба. С ее помощью выявляется повышение уровня ионов натрия и хлора в поте пациента с кистозным фиброзом. Четвертый этап предполагает проведение ДНК-диагностики с целью определения мутации гена МВТР. Если выявляется одна или две мутации, больного направляют в Центр муковисцидоза
Количественное измерение хлоридов в потеПредполагает проведение троекратного исследования пота на электролиты. Положительным результатом служит индекс более 80 ммоль/л, пограничное значение - от 50 до 80 ммоль/л, нормальный уровень – до 50 ммоль/л
Измерение разности назальных потенциаловОсуществляется у детей в возрасте старше шести лет. Метод характеризуется измерением разности потенциалов между электродами, один из которых находится на предплечье, а второй - на слизистой носа. Нормальным показателем является результат от -5 mv до -40 mv, у больных муковисцидозом он составляет от -40 mV до -90 mV
Микробиологический анализ мокротыРекомендуется для выявления патогенной микрофлоры и определения ее чувствительности к антибиотикам
Тест на определение панкреатической недостаточностиИзмерение нейтрального жира в кале и эластазы кала — фермента переваривания белка
Исследование на плесневый микозСуть процедуры заключается в выявлении инфекционно-аллергического плесневого микоза. Определяется уровень IgE (общего иммуноглобулина Е) и специфических IgE и IgG к плесневым грибкам рода Aspergillus — Aspergillus fumigatus

Инструментальная диагностика предполагает следующие исследования:

НазваниеЦель и способ проведения
Рентгенография грудной клеткиПомогает выявить признаки деформации грудной клетки, усиление легочного рисунка, рост соединительной ткани в легких (пневмофиброз), изменение перибронхиальных отделов легких (перибронхиальная инфильтрация), нарушение поступления воздуха в альвеолы (ателектазы), бронхоэктазы, образование полостей, заполненных воздухом или жидкостью (буллы)
КТ (компьютерная томография) грудной полостиОсновной и информативный метод определения изменений в легких при кистозном фиброзе
Анализ функции внешнего дыханияПроводится у детей старше пяти лет. Помогает выявить обструктивные (затруднение выдоха) и рестриктивные (уменьшение эластичности легких) нарушения вентиляции
ТрахеобронхоскопияЭндоскопическое исследование трахеи и бронхов при помощи бронхоскопа
Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) с доплеровским анализомОбследование с использованием датчика, производящего ультразвуковые волны, и измерение давления в легочной артерии. Метод позволяет определить увеличение давления в легочной артерии и расширение правых отделов сердца, распространенных при муковисцидозе
Проба МантуДля исключения туберкулезной инфекции
УЗИ органов брюшной полости и печениПроводится с целью выявления кист в поджелудочной железе и определения типа кровотока в печени (линейный кровоток говорит о присутствии фиброза)
Фиброэластометрия печениПозволяет распознать степень фиброза органа

Рентгенограмма легких с признаками бронхоэктазов

Определение бронхоэктазов при помощи компьютерной томографии

Дифференциальная диагностика проводится для того, чтобы исключить заболевания с похожими симптомами:

Название патологииМетоды дифференцировки
Врожденные аномалии системы бронхов
  • Трахеобронхоскопия.
  • КТ
Туберкулез
  • Проба Манту.
  • Консультация фтизиатра.
  • Дополнительно - туберкулезный рекомбинантный аллерген, квантифероновый тест
Состояние иммунодефицита
  • Консультация иммунолога или аллерголога-иммунолога.
  • Измерение уровня основных иммуноглобулинов (G, M, A, Е).
  • Тест на вирус иммунодефицита человека
Первичная цилиарная дискинезия
  • Микроскопическое исследование биоптата слизистой носа и/или бронхов.
  • Определение уровня оксида азота в воздухе, выдыхаемом из носа

5
Лечение

Терапия муковисцидоза ставит определенные цели:

  1. 1. Обеспечение максимально высокого качества жизни больного.
  2. 2. Предупреждение и лечение обострения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний в бронхолегочной системе.
  3. 3. Подбор правильного рациона и режима питания.

Обязательными методами лечения являются:

  1. 1. Кинезитерапия.
  2. 2. Антибактериальная терапия.
  3. 3. Терапия против кашля.
  4. 4. Ферментативная терапия.
  5. 5. Диета и витамины.
  6. 6. Препараты различных групп и агрессивные методы нутритивной поддержки.

5.1
Кинезитерапия

Этот метод включает дренирование бронхиального дерева и ЛФК (лечебную физкультуру). Он является одним из основных компонентов в комплексном лечении муковисцидоза. Цель — очищение бронхов от тягучей мокроты. Для этого используются:

  1. 1. Постуральный дренаж — процедура, облегчающая отхождение мокроты путем специального изменения положения тела.
  2. 2. Перкуссионный массаж грудной клетки — легкое простукивание, вызывающее вибрацию бронхов и отхождение мокроты.
  3. 3. Техники активного цикла дыхания.
  4. 4. Контролируемое откашливание.

Для младенцев и новорожденных применяются пассивные методы кинезитерапии:

  1. 1. Положения, облегчающие эвакуацию слизи из легких.
  2. 2. Легкий вибрационный и поглаживающий массаж.
  3. 3. Контактное дыхание.
  4. 4. Занятия на фитболе.
  5. 5. Использование вибрационного жилета.

Позы для улучшения отхождения мокроты

Лечебная физкультура позволяет:

  • предупреждать обострения и лечить воспалительные процессы в бронхах и легких;
  • тренировать мышцы, участвующие в дыхании;
  • развивать правильное дыхание;
  • улучшать газообмен в легких;
  • формировать положительный эмоциональный настрой ребенка.

5.2
Антибактериальная терапия

Лечение противомикробными препаратами рекомендуется всем пациентам с легочной формой заболевания, у которых наблюдаются:

  • обострения муковисцидоза;
  • выявление возбудителей респираторных процессов численностью более 10 в 3-й – 4-й степени;
  • хроническое высеивание P.aeruginosa.

Антибактериальные препараты, принимаемые при высеве различных микроорганизмов из бронхиального секрета:

Название микроорганизмовЛекарственные средства
Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк) и Haemophilus influenzae (гемофильная инфекция)
  • Амоксициллин + клавулановая кислота.
  • Оксациллин.
  • Доксициклин.
  • Цефалексин.
  • Цефаклор.
  • Цефиксим.
  • Азитромицин.
  • Кларитромицин.
  • Джозамицин.
  • Клиндамицин и другие
Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка )
  • Амикацин.
  • Гентамицин.
  • Тобрамицин.
  • Ципрофлоксацин.
  • Пиперациллин + Тазобактам.
  • Тикарциллин + клавулановая кислота.
  • Цефоперазон + Сульбактам.
  • Имипенем + Циластатин и другие
Burkholderia cepacia
  • Тобрамицин.
  • Меронем.
  • Цефтазидим.
  • Ко-тримоксазол.
  • Доксициклин.
  • Хлорамфеникол и прочие
Achromobacter xylosoxidans
  • Колистиметат натрия.
  • Амоксициллин + клавулановая кислота.
  • Ко-тримоксазол.
  • Меропенем и другие

5.3
Терапия против кашля

В основе ее лежит использование двух групп препаратов:

  1. 1. Муколитических (разжижающих мокроту).
  2. 2. Бронхолитических (устраняющих спазм бронхов).

Наиболее эффективным способом введения лекарственных средств этих групп является ингаляционный, но при приступах ночного кашля возможно применение лекарств пролонгированного действия внутрь. Ингаляции можно проводить как в условиях стационара, так и дома при помощи небулайзера.

Востребованные препараты, применяемые в лечении муковисцидоза, описаны в таблице:

ГруппаНазвание
Муколитические средства
  • Дорназа Альфа.
  • Гипертонический раствор натрия хлорида 7% + гиалуроновая кислота.
  • Маннитол.
  • Ацетилцистеин.
  • Амброксол
Бронхолитические средства
  • Сальбутамол.
  • Сальбутамол + ипратропия бромид.
  • Салметерол.
  • Формотерол.
  • Тиотропия бромид

5.4
Ферментативная терапия

Всем новорожденным с кишечной симптоматикой муковисцидоза, а также с низким показателем эластазы в кале рекомендовано заместительное лечение панкреатическими ферментами. Обязательным в терапии является контроль:

  • показателей копрограммы (лабораторного исследования фекалий);
  • характера и частоты стула;
  • ежемесячной прибавки веса;
  • динамики роста.

Для повышения эффективности лечения иногда назначаются панкреатические ферменты совместно с Фамотидином, Ранитидином, Омепразолом, Эзомепразолом. Обычно эти вещества рекомендуются при отсутствии терапевтического эффекта или при необходимости увеличения доз панкреатических ферментов.

5.5
Диета и витамины

Особенностями рациона детей, больных муковисцидозом, являются:

  1. 1. Повышенное содержание белков, жиров и углеводов.
  2. 2. Калорийность пищи должна быть увеличена на 120–200%, причем жирами обеспечивается 35–45% всей потребности в энергии, белками - 15%, углеводами - 45–50%. В зависимости от возраста дополнительная необходимость в суточных калориях составляет:
  • 200 ккал — 1–2 года;
  • 400 ккал — 3–5;
  • 600 ккал — 6–11;
  • 800 ккал — от 12 лет.

Принципы питания детей приведены в таблице:

ВозрастКлинические рекомендации
До 1 года
  • Добавление в грудное молоко панкреатических ферментов при каждом кормлении.
  • Использование высококалорийных смесей при искусственном или смешанном вскармливании.
  • Отказ от применения питания с низким содержанием белка.
  • Использование питания со среднецепочечными триглицеридами (СТЦ) при недостаточном наборе веса.
  • Назначение кисломолочных смесей или смесей, обогащенных пробиотиками, при массивной противомикробной терапии.
  • Включение в первый прикорм энергетически насыщенных блюд: каши со сливочным маслом, 5%-ный творог, овощное пюре с мясом и растительным жиром, желток
Дошкольники и школьники
  • Шестикратный прием пищи, включающий завтрак, обед и ужин, а также три дополнительных перекуса.
  • Обогащение пищи животными белками, качественными жирами, цинком, сложными углеводами.
  • Использование специализированных высокоэнергетических коктейлей или смесей для энтерального питания при значительном дефиците веса.
  • Дополнительное подсаливание еды и ее обогащение кальцием, пробиотиками и полиненасыщенными жирными кислотами.
  • Ежедневное употребление молока и кисломолочных продуктов как источников высококачественного белка и кальция.
  • Дополнительное обеспечение кальцием: детям - 400–800 мг, подросткам - 800–1200 мг.
  • Применение жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К)

Дозировка витаминов и бета-каротина для больных с панкреатической недостаточностью представлена в таблице:

ВитаминСуточная доза
А4000–10000 МЕ
Д400–2000 МЕ
Е
  • до 6 месяцев - 25 МЕ;
  • от 6 до 12 месяцев - 50 МЕ;
  • от 1 года до 4 лет - 100 МЕ;
  • от 4 до 10 лет - 100–200 МЕ;
  • от 10 лет - 200–400 МЕ
К2–5 мг, при патологии печени - 10 мг
Бета-каротин0,5–1 мг /кг, максимальная доза - 50 мг

5.6
Препараты различных групп и агрессивные методы нутритивной поддержки

В индивидуальном порядке назначаются препараты разных фармакологических групп.

К ним относятся:

  1. 1. Глюкокортикостероиды (Преднизолон). Рекомендованные ситуации:
  • тяжелое течение болезни с частыми обострениями и выраженной дыхательной недостаточностью;
  • затяжной воспалительный процесс в легких с признаками осложнения в виде ателектатических изменений;
  • стойкий и интенсивный обструктивный синдром.
  1. 2. Макролиды (Азитромицин, Кларитромицин). Применяются при хронической синегнойной инфекции в качестве иммуномодулирующих, противовоспалительных препаратов или антиоксиданта.
  2. 3. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. Обладают мощным противовоспалительным эффектом. Их длительное применение запрещено из-за вероятности серьезных осложнений.
  3. 4. Препараты урсодезоксихолевой кислоты.

Агрессивные методы нутритивной поддержки включают:

  1. 1. Энтеральное питание с помощью назогастрального зонда или через гастростому.
  2. 2. Парентеральное питание:
  • Полное. Осуществляется через центральный венозный катетер и применяется после хирургической операции на кишечнике, остром панкреатите и синдроме короткой кишки.
  • Частичное. Используется как дополнительное питание. Через периферическую вену вводятся жировые эмульсии, витамины и глюкозо-аминокислотные смеси.

Хирургическое лечение при муковисцидозе подразумевает эмболизацию бронхиальной артерии при кровотечениях и кровохарканье, не поддающихся консервативному лечению. Также рекомендована пересадка печени при терминальной стадии цирроза, но с относительно сохраненной функцией внешнего дыхания.

6
Диспансерное наблюдение и профилактика

Профилактикой муковисцидоза выступают:

  1. 1. Дородовая диагностика.
  2. 2. Неонатальная диагностика.

Наличие заболевания предполагает активное диспансерное наблюдение с обследованием не реже одного раза в три месяца.

Принципы лечения и диспансерного учета:

  1. 1. Терапию рекомендуется проводить в специализированных учреждениях — центрах муковисцидоза.
  2. 2. Перевод во взрослый центр осуществляется по достижении пациентом 18-летнего возраста.
  3. 3. Длительность пребывания в лечебном учреждении составляет от 14 до 21 дня.
  4. 4. Обследование проводится каждые три месяца, при этом дети с впервые поставленным диагнозом и пациенты с тяжелым течением заболевания наблюдаются ежемесячно.
  5. 5. При отсутствии необходимости в госпитализации пациента направляют на амбулаторно-поликлиническое лечение у педиатра и пульмонолога.

При амбулаторном осмотре проводятся необходимые исследования:

При каждом приеме (1 раз в 3 месяца )Ежегодные обследования
  • измерение роста, веса, определение дефицита массы тела;
  • анализ крови;
  • сбор мокроты на бакпосев;
  • общий анализ мочи;
  • исследование кала;
  • определение уровня кислорода в крови;
  • анализ функций внешнего дыхания
  • КТ органов грудной клетки;
  • анализ крови на биохимию;
  • ФГДС (фиброэзофагогастродуоденоскопия);
  • ЭКГ (электрокардиограмма);
  • УЗИ органов брюшной полости;
  • тест на толерантность к глюкозе;
  • осмотр оториноларингологом

Муковисцидоз — неизлечимое заболевание. Больные нуждаются в непрерывном лечении и диспансерном наблюдении. Течение болезни сугубо индивидуально, причем прогрессирование не зависит напрямую от своевременности и адекватности терапии.